Apoptose des oligodendrocytes

Rôle de la TNF dans l'apoptose

La TNF (Tumor Necrosis Factor) est l’une des cytokines impliquées de façon prédominante dans la démyélinisation. La TNF provoque l’apoptose des cellules cibles, c’est-à-dire provoque la mort cellulaire. Outre son rôle pro-inflammatoire consistant à « recruter » des cellules immunitaires, la TNF enclenche l’apoptose des oligodendrocytes qui produisent la myéline centrale. Nous allons donc détailler l’action de cette protéine et montrer comment la TNF déclenche la morte cellulaire.

Cytokine : protéine synthétisée par les cellules du système immunitaire et qui joue un rôle dans la communication cellulaire.

Molécule TNF

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Tout d’abord, la TNF se fixe à son récepteur membranaire constitué d’un trimère de protéines comportant une région nommée PLAD qui fixe le ligand. La liaison entre TNF et son récepteur va déclencher le départ des protéines BAG4 qui « masquent » les sites de liaison intercellulaires. Au niveau de ces sites se trouvent un domaine spécifique nommé DD (Death Domain).

Schéma du déclenchement de l'apoptose par la TNF

Après le départ des BAG4, ces death domain vont pouvoir se lier entre eux et à d’autres protéines contenues dans le cytoplasme. Toutes ces liaisons créent un complexe protéiques appelés TRADD.

  

Schéma de formation du complexe protéique

Une première protéine nommée RIPK1 se lie au complexe TRADD suivie d’une protéine adaptatrice nommée FADD. Cette protéine permet la formation d’un autre complexe, constitué des procaspases initiatrices CASP8 et CASP10. L’association de FADD et des procaspases 8 et 10 forme le complexe DISC (Death-Inducing Signaling Complex). Par la formation du DISC, les procaspases CASP8 et CASP10 sont rapprochés l’une de l’autre ce qui entraîne leur autoclivage.

Activation des caspases

Les grandes sous-unités des procaspases s’assemblent et forment les caspase matures CASP8 et CASP10 qui permettent de recruter deux autres caspases dites effectrices, CASP3 et CASP7. Ces caspases effectrices sont des protéases qui clivent leurs substrats après un acide aspartique (acide aminé). Elles sont donc capables de découper des protéines. C’est par cette faculté que les procaspases effectrices, et plus particulièrement la CASP3, induisent la mort cellulaire.

Il faut savoir que l’apoptose de la cellule est directement causée par l’expression d’une protéine nommée CAD (caspase activated DNAse). Cette protéine s’exprime de manière constante de la cellule ce qui implique l’existence d’une protéine capable d’inhiber les effets de CAD pour maintenir la cellule en vie jusqu’au moment prévu pour l’apoptose. Ainsi, durant la vie de la cellule, l’activité de CAD  est contrée par ICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNAse), une protéine qui inhibe l’activité DNase responsable de la fragmentation ce l’ADN. La caspase 3 coupe ICAD ce qui la détruit et permet l’expression de l’activité DNase de CAD et enclenche la fragmentation de l’ADN. Par la suite, la chromatine se condense, les organites s’agglomèrent et le noyau se fragmente. La condensation globalisée de la cellule conduit à la formation de protubérances qui se détachent sous forme de vésicules puis sont phagocytés, c’est-à-dire absorbées et détruites, par des macrophages.